Virus del Dengue

DENGUE

     El dengue es una enfermedad infecciosa causada por el virus del dengue, del género flavivirus que es transmitida por mosquitos, principalmente por el Aedes aegypti. Existen 4 tipos del virus de dengue. La infección causa síntomas gripales, y en ocasiones evoluciona hasta convertirse en un cuadro potencialmente mortal, llamado dengue grave o dengue hemorrágico. ​ Es una infección muy extendida que se presenta en todas las regiones de clima tropical del planeta. En los últimos años la transmisión ha aumentado de manera predominante en zonas urbanas y se ha convertido en un importante problema de salud pública. En la actualidad, más de la mitad de la población mundial está en riesgo de contraer la enfermedad. La prevención y el control del dengue dependen exclusivamente de las medidas eficaces de lucha contra el vector transmisor, el mosquito.

Historia

=> La primera referencia de un caso de dengue aparece en una enciclopedia médica china publicada en la dinastía Jin (265-420), formalmente editada durante la dinastía Tang en el año 610, y publicada nuevamente durante la dinastía Song del Norte, en el año 992, que describe una especie de “agua envenenada” asociada a insectos voladores, que tras su picadura provocaban unas fiebres muy elevadas. El dengue se extendió fuera de África entre los siglos XV y XIX, debido al desarrollo de la marina mercante y la creciente migración de personas, especialmente en los siglos XVIII y XIX, lo que ocasionó que las ciudades portuarias crecieran y se urbanizaran, creando condiciones ideales para el hábitat del mosquito vector, Aedes aegypti. Durante los viajes marítimos, el mosquito se mantenía vivo en los depósitos de agua de las bodegas. De esta forma, tanto el mosquito como el virus se expandieron a nuevas áreas geográficas, causando epidemias separadas por los intervalos dados por los viajes marítimos (10 a 40 años). ​ Existen varias descripciones de epidemias durante el siglo XVII, pero el reporte más antiguo de una posible epidemia de dengue data entre los años 1779 y 1780, cuando una epidemia asoló Asia, África y América del norte.El primer reporte de caso definitivo data de 1779 y es atribuido a Benjamin Rush, quien acuña el término «fiebre rompehuesos» por los síntomas de mialgias y artralgias.​

=> En 1906, la transmisión por el mosquito Aedes fue confirmada, y en 1907 el dengue era la segunda enfermedad que se conocía (después de la fiebre amarilla), que era producida por un virus. Más investigaciones científicas de la época, realizadas por John Burton Cleland y Joseph Franklin Siler completaron el conocimiento básico sobre la transmisión de la enfermedad infecciosa. La marcada expansión del dengue durante y posteriormente a la Segunda Guerra Mundial ha sido atribuido a la disrupción ecológica. Esto mismo, ha permitido que diferentes serotipos del virus se hayan extendido a nuevas áreas geográficas, y se haya convertido en una enfermedad emergente y preocupante en nuestro tiempo, por las nuevas formas mortales de fiebre hemorrágica. Estas formas severas de la enfermedad fueron por primera vez reportadas en Filipinas en 1953; en los 70, se había convertido en la mayor causa de mortalidad infantil en el Pacífico y parte de América. La fiebre hemorrágica y el choque por dengue fueron por primera vez referidas en América Central y Sudamérica en 1981, en personas que habían contraído el serotipo DENV-2, y que ya habían tenido contacto previo con el serotipo DENV-1.​A principios de los años 2000, el dengue se ha vuelto la segunda enfermedad más común de las transmitidas por mosquitos, y que afectan a los seres humanos después de la malaria. Actualmente existen alrededor de 40 millones de casos de dengue y varios cientos de miles de casos de dengue hemorrágico cada año. Hubo un brote grave en Río de Janeiro en febrero de 2002 que afectó a alrededor de un millón de personas.

Epidemiologia

   La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que el número de afectados por dengue se encuentra entre los 50 millones y los 100 millones de personas cada año, con un total de medio millón que necesitan atención hospitalaria por presentar una forma severa de la enfermedad, con una mortalidad del 2,5 %. Es una enfermedad de aviso epidemiológico.

   El dengue es conocido como «fiebre rompe-huesos», «fiebre quebrantahuesos» y «la quebradora» en países centroamericanos. Importantes brotes de dengue tienden a ocurrir cada cinco o seis años. La ciclicidad en el número de casos de dengue, se piensa que es el resultado de los ciclos estacionales que interactúan con una corta duración de la inmunidad cruzada para las cuatro cepas en las personas que han tenido el dengue. Cuando la inmunidad cruzada desaparece, entonces la población es más susceptible a la transmisión, sobre todo cuando la próxima temporada de transmisión se produce. Así, en el mayor plazo posible de tiempo, se tienden a mantener un gran número de personas susceptibles entre la misma población a pesar de los anteriores brotes, puesto que hay cuatro diferentes cepas del virus del dengue y porque nuevos individuos son susceptibles de entrar en la población, ya sea a través de la inmigración o el parto.

    La enfermedad posee una extensión geográfica similar a la de la malaria, pero a diferencia de ésta, el dengue se encuentra en zonas urbanas en la misma de los países tropicales. Cada serotipo es bastante diferente, por lo que no existe protección y las epidemias causadas por múltiples serotipos pueden ocurrir. El dengue se transmite a los humanos por el mosquito Aedes aegypti, el cual es el principal vector de la enfermedad en el hemisferio occidental, aunque también es transmitido por el Aedes albopictus. No es posible el contagio directo de una persona a otra.

    Se cree que los casos notificados son una representación insuficiente de todos los casos de dengue que existen, puesto que se ignoran los casos subclínicos y los casos en que el paciente no se presenta para recibir tratamiento médico. Con un tratamiento médico adecuado la tasa de mortalidad por dengue puede reducirse a menos de 1 en 1000.

   

    Hay pruebas importantes, originalmente sugeridas por S. B. Halstead en los años setenta, en las que el dengue hemorrágico es más probable que ocurra en pacientes que presentan infecciones secundarias por serotipos diferentes a la infección primaria. Un modelo para explicar este proceso que se conoce como anticuerpo dependiente de la mejora (ADM) permite el aumento de la captación y reproducción virión durante una infección secundaria con una cepa diferente. A través de un fenómeno inmunitario, conocido como el pecado original antigénico, el sistema inmunitario no es capaz de responder adecuadamente a la fuerte infección, y la infección secundaria se convierte en mucho más grave. ​

 Patogenia

   Cuando un mosquito infectado que lleva el virus del dengue pica a una persona, el virus entra en la piel junto con la saliva del mosquito. ​ El virus se une y entra en los macrófagos, donde se reproduce mientras los macrófagos viajan por todo el cuerpo. Los macrófagos responden produciendo proteínas de señalización e inflamación para activar al sistema inmune, como citoquinas e interferon, los cuales van a ser responsables de los síntomas, como la fiebre, los dolores y los demás síntomas gripales. Como vemos, el virus no es directamente el agente lesivo, sino que los síntomas son debidos a la respuesta inmune del organismo. ​ En las formas graves, la producción del virus en el interior del organismo es enorme, y otros órganos pueden verse afectados, como el hígado o la médula ósea. Normalmente, las formas graves aparecen cuando existe una segunda exposición a un serotipo diferente del dengue del de la primera exposición. De esta manera, el sistema inmune está sensibilizado y responde de una forma más agresiva, generando peores síntomas. Además, en estas formas graves se suele producir una disfunción endotelial, responsable de las hemorragias (cuadro más severo del dengue).

Replicación viral

    Una vez en la piel, el virus del dengue es reconocido y captado por las células de Langerhans (una subpoblación de células dendríticas) presentes en la piel que identifican patógenos. El virus gracias a un receptor de endocitosis entra en la célula; esto se produce por la interacción entre proteínas virales de superficie y proteínas de membrana de la célula de Langerhans, especialmente una lecitina tipo C llamada DC-SIGN, un receptor de manosa y la proteína CLEC5A. Se ha demostrado que el DC-SIGN, un receptor no específico de material extraño de las células dendríticas, es el punto principal que permite la entrada del virus al interior de la célula presentadora de antígenos. La célula de Langerhans migra hacia el ganglio linfático más cercano. Mientras tanto, en este recorrido, el genoma del virus es trasladado, en el interior de vesículas de membrana, hacia el retículo endoplasmático, donde se producen nuevas proteínas virales a través de la lectura del ARN viral, para comenzar a formar nuevos viriones. Las partículas inmaduras del virus son transportadas al aparato de Golgi, ya que ciertas proteínas del virus necesitan ser glicosiladas, es decir, necesitan añadir a sus cadenas moléculas glucídicas para ser estables. Esta glicosilación tiene lugar en el Golgi. Ahora estas proteínas se van a ensamblar, y van a viajar hacia la membrana de la célula de Langerhans, para salir al exterior mediante exocitosis. Ya están capacitados estos nuevos viriones para infectar a otras células blancas sanguíneas, como monocitos y macrófagos.

Manifestaciones Clínicas:

   El cuadro clínico de la fiebre dengue y la presentación de las diversas manifestaciones y complicaciones, varía de un paciente a otro. Típicamente, los individuos infectados por el virus del dengue son asintomáticos (80 %). Después de un período de incubación de entre cuatro y diez días, aparece un cuadro viral caracterizado por fiebre de más de 38 °C, dolores de cabeza, dolor retroocular y dolor intenso en las articulaciones (artralgia) y músculos (mialgia) por eso se le ha llamado fiebre rompehuesos, inflamación de los ganglios linfáticos y erupciones en la piel puntiformes de color rojo brillante, llamada petequia, que suelen aparecer en las extremidades inferiores y el tórax de los pacientes, desde donde se extiende para abarcar la mayor parte del cuerpo.

   Otras manifestaciones menos frecuentes incluyen:

-Trombocitopenia, disminución de la cuenta de plaquetas

-Hemorragias de orificios naturales: orina con sangre, hemorragia transvaginal

-Hemorragia de nariz

-Gingivitis y/o hemorragia de encías

-Gastritis, con una combinación de dolor abdominal

-Estreñimiento

-Complicaciones renales: nefritis

-Complicaciones hepáticas: hepatitis reactiva, Ictericia

-Inflamación del bazo

-Náuseas

-Vómitos

-Diarrea

-Percepción distorsionada del sabor de los alimentos (disgeusia)

   Algunos casos desarrollan síntomas mucho más leves que pueden, cuando no se presente la erupción, ser diagnosticados como resfriado, estas formas leves, casi subclínicas, aparecen generalmente con la primera infección (solo ha habido contacto con un serotipo). Así, los turistas de las zonas tropicales pueden transmitir el dengue en sus países de origen, al no haber sido correctamente diagnosticados en el apogeo de su enfermedad. Los pacientes con dengue pueden transmitir la infección sólo a través de mosquitos o productos derivados de la sangre y sólo mientras se encuentren todavía febriles; por eso, es raro que existan epidemias de dengue fuera del área geográfica del vector.

   Los signos de alarma en un paciente con dengue que pueden significar un colapso circulatorio inminente incluyen:

-Estado de choque

-Distensión y dolor abdominal

-Frialdad en manos y pies con palidez exagerada

-Sudoración profusa y piel pegajosa en el resto del cuerpo

-Hemorragia por las mucosas, como encías o nariz

-Somnolencia o irritabilidad

-Taquicardia, hipotensión arterial o taquipnea

-Dificultad para respirar

-Convulsiones

Tratamiento

   A pesar de que no existía un medicamento específico para tratar esta enfermedad, actualmente sí existe un tratamiento basado en las manifestaciones clínicas que han demostrado reducir la mortalidad. Las nuevas guías de la OMS establecen tres grupos terapéuticos:

-Grupo A: pacientes que pueden ser enviados a su casa porque no tienen alteración hemodinámica, no pertenecen a un grupo de riesgo ni tienen signos de alarma. El manejo se basa en el aumento de la ingesta de líquidos orales se recomienda para prevenir la deshidratación. Para aliviar el dolor y la fiebre es muy importante evitar la aspirina y los fármacos antiinflamatorios no esteroides, ya que estos medicamentos pueden agravar la hemorragia asociada con algunas de estas infecciones, por sus efectos anticoagulantes, en su lugar los pacientes deben tomar acetaminofén para el manejo de la fiebre y el dolor de cabeza

-Grupo B: pacientes con signos de alarma y/o que pertenecen a un grupo de riesgo. Dichos pacientes requieren hospitalización por al menos 72 horas para hacer reposición de líquidos endovenosos, monitoreo estricto de signos vitales, gasto urinario y medición de hematocrito.

-Grupo C: pacientes con diagnóstico de dengue grave, que requieren manejo en Unidades de Cuidado Intensivo.

   La búsqueda de tratamientos específicos para la enfermedad ha llevado a académicos a realizar estudios para reducir la replicación del virus, que está relacionada con la gravedad de las manifestaciones clínicas. Existen varios ensayos clínicos en donde se tiene en cuenta la fisiopatología de la enfermedad, que sugiere que los cuadros clínicos graves tienen el antecedente de exposición al virus, que genera una memoria inmunológica. Esta memoria al tener contacto con el virus en una segunda exposición desencadena una respuesta exagerada del sistema inmunológico. Teniendo en cuenta esta explicación de la fisiopatología, se sugiere que medicamentos moduladores de la respuesta inmunitaria como esteroides, cloroquina, ácido micofenólico y la ribavirina inhiben la replicación del virus. ​ Sin embargo, estos estudios no son concluyentes y no se recomienda su uso actualmente.